Program: Hrvatski model - model zdravstvene zaštite osoba sa šećernom bolešću u Hrvatskoj 

Voditelj: Željko Metelko

Sažetak:

Multidisciplinarni pristup osobama sa šećernom bolešću preduvjet je za optimaliziranje kliničke skrbi i smanjivanje rizika komplikacija u ovoj skupini kroničnih bolesnika. Pretpostavlja se da će se objedinjavanjem epidemiološkog, biomedicinskog i psihosocijalnog istraživačkog pristupa doprinijeti boljem razumijevanju kompleksne etiologije komplikacija šećerne bolesti, te ostvariti pozitivan učinak na njihovu prevenciju i liječenje. Ciljevi programa su: 1.Utvrditi učestalost kasnih komplikacija šećerne bolesti u Republici Hrvatskoj, uključujući retinopatiju, nefropatiju, komplikacije na miokardu, cerebrovaskularne komplikacije, komplikacije na perifernim krvnim žilama udova, perifernu neuropatiju i visceralnu neuropatiju. 2. Unaprijediti prepoznavanje depresije kao rizičnog čimbenika za razvoj komplikacija, te utvrditi učinke psihoedukacijske intervencije na psihološke i medicinske ishode liječenja u depresivnih bolesnika sa šećernom bolešću 3. Utvrditi u kojoj je mjeri razina adiponektina i upalnih čimbenika povezana s nastajanjem kasnih dijabetičkih komplikacija, poglavito nefropatije, te ispitati učinke terapijskih intervencija na vrijednosti upalnih čimbenika i adiponektina, biljege bubrežne funkcije i metaboličkog sindroma, te pokazatelje regulacije glikemije. Rezultati će se prikupljati u okviru Hrvatskog modela zdravstvene zaštite bolesnika – funkcionalne mreže zdravstvenih ustanova koja obuhvaća referentni centar za šećernu bolest- Kliniku Vuk Vrhovac, regionalne centre za dijabetes u Zagrebu, osijeku, Splitu i Rijeci, županijske centre za dijabetes, te liječnike obiteljske medicine povezane sa županijskim centrima. Mreža omogućava kontinuirani protok informacija, te je rezultirala uspostavljanjem CroDiabNET-a i CroDiabWEB-a registra za šećernu bolest Republike Hrvatske. Rezultati će se provjeravati sustavnom provjerom kvalitete podataka, te statističkim postupcima koji su uvriježeni u epidemiološkim, biomedicinskim i psihološkim istraživanjima. Program istražuje različite aspekte komplikacija šećerne bolesti koje prema podacima istraživanja, impliciraju enormne osobne, socijalne i ekonomske posljedice. Uključena istraživanja unaprijedit će kvalitetu podataka u ovom području, promovirati biopsihološki pristup osobama sa šećernom bolešću i istražiti nedostatno razjašnjene rizike za razvoj mikrovaskularnih komplikacija. Uključene terapijske intervencije hipotetski će modificirati čimbenike rizika komplikacija.  

Projekt: Uloga adiponektina i upalnih čimbenika u razvoju komplikacija šećerne bolesti 

Voditelj: Spomenka Ljubić

Sažetak:

Adiponektin i upalni čimbenici su u negativnoj korelaciji te se sniženje adiponektina i povišena razina upalnih čimbenika veže uz nastanak endotelne disfunkcije, komplikacija šećerne bolesti i inzulinsku rezistenciju. Angiotenzin II je važan u regulaciji tlaka i nastanku nefropatije, dijelom zbog utjecaja na razinu upalnih čimbenika i adiponektina. Inhibitori renin-angiotenzinskog sustava (RAS) važni su u regulaciji tlaka, ali i zbog djelovanja na upalne čimbenike i adiponektina. Istraživanje će obuhvatiti 180-200 bolesnika s tipom 1 i 2 šećerne bolesti, u dobi od 18-70 godina, oba spola. Studija će biti otvorena, prospektivna, radomizirana, ukupnog trajanja 3 godine. Na početku istraživanja, nakon 3, 6, 12, 18 i 24 mj. bit će određene vrijednosti: adiponektina i upalnih čimbenika (C-reaktivnog proteina, fibrinogena i homocisteina). Vrijednosti će biti korelirane s vrijednostima glikoziliranog hemoglobina, glikemije postprandijalno, trajanja šećerne bolesti, krvnog tlaka, biljega bubrežnog oštečenja (ekskrecije albumina u urinu, albuminsko/kreatininskog omjera i klirensa kreatinina), lipida (LDL kolesterola, HDL kolesterola i triglicerida, aterogenog indeksa plazme i LDL/HDL omjera) te biljezima metaboličkog sindroma (indeksom tjelesne mase, AST, ALT, gama-GT, leukocitima i mokraćnom kiselinom). Zbog uloge u metabolizmu lipida bit će određene vrijednosti pseudokolinesteraze i paraoksonaze i učinjena genotipizacija paraoksonaze. Bolesnici će biti radomizirani u skupine liječene: rosiglitazonom, inhibitorima RAS (losartanom, telmisartanom, lisinoprilom), statinima (atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom) te gemfibrozilom. Cilj istraživanja je utvrditi povezanost adiponektina i upalnih čimbenika s drugim čimbenicima endotelnog oštećenja, biljezima bubrežnog oštećenja i metaboličkog sindroma te utvrditi utjecaj rosiglitazona, inhibitora RAS, statina i gemfibrozila na vrijednosti adiponektina i upalnih čimbenika, vrijednosti čimbenika endotelnog oštećenja, biljege bubrežnog oštećenja i metaboličog sindroma. Utvrdit će se povezanost lipida i serumskih esteraza te utjecaj statina i gemfibrozila na njihovu razinu. Utvrdit će se vrijednosti i uloga adiponektina u osoba s tipom 1 i 2 šećerne bolesti. Istraživanje će rezultirati novim spoznajama o ulozi upalnih čimbenika i adiponektina u nastanku endotelnog oštećenja i dijabetičke nefropatije. Utvrdit će se vrijednost rosiglitazona, inhibitora RAS, statina i fibrata u nastanku endotelnog oštećenja. 

Projekt: Ispitivanje učestalost kroničnih komplikacija šećerne bolesti u R Hrvatskoj 

Voditelj: Željko Metelko

Sažetak:

Određivanje učestalosti šećerne bolesti i njenih komplikacija neophodni su preduvjeti za implementaciju nacionalnih smjernica dijagnostike i liječenja osoba sa šećernom bolešću. Učestalost šećerne bolesti u RH iznosi 6,1% za dobnu skupinu od 18 do 65 godina, odnosno 8,52 % za dobnu skupinu stariju od 18 godina. Kontinuiranom edukacijom i unapređenjem zdravstvene zaštite smanjuje se učestalost akutnih komplikacija, za razliku od kroničnih komplikacija koje su u neprestanom porastu usporedo s produženim trajanjem života. Prema istraživanjima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) šećerna bolest i komplikacije su na 5 mjestu uzroka smrtnosti. Podaci o kasnim komplikacijama šećerne bolesti u RH nedostaju. Ciljevi projekta su utvrđivanje učestalosti kroničnih komplikacija šećerne bolesti i usporedba dobivenih podataka s drugim svjetskim rezultatima. Hipoteza predloženog projekta je da je u više od 40 % osoba sa šećernom bolešću razvijena jedna ili više dijabetičkih komplikacija koje su postale veći zdravstveni problem od osnovne bolesti. Prikupljanje podataka: CroDiabNET je računalni program koji se koristi u većini županijskih centara za dijabetes u Hrvatskoj. Koristi se u svakodnevnom radu uz istovremeno upisivanje podataka za Registar za dijabetes RH. S obzirom da liječnici obiteljske medicine (OM) nisu neposredno uključeni u CroDiabNET, uspostavljena je obavezna registracija osoba sa šećernom bolešću u njihovim ambulantama (NN 28/05, NN 58/05, NN 04/06) korištenjem CroDiabWEB-a ili tiskanih obrazaca. Registar se redovito dopunjuje podacima registra umrlih, kao i registra zdravstvenih djelatnika. Podaci koji se prikupljaju usklađeni su s europskom strategijom St. Vincent deklaracije u suradnji s Internacionalnom federacijom za dijabetes za europsku regiju i SZO-Regionalni uredom za Europu . Očekuju se podaci o učestalosti kasnih komplikacija šećerne bolesti (mikroangiopatije, makroangiopatije, neuropatije te kvalitete života) za ukupnu populaciju te populaciju regionalnih, županijskih, i drugih centara za dijabetes. Rezultati će se provjeravati usporedbom s drugim specifičnim registrima koji se granično preklapaju u podacima, te podacima vitalne statistike. Važnost rezultata predloženog ispitivanja je u određivanju posebnosti zdravstvene zaštite na nacionalnoj osnovi kao i za pojedine regije i županije RH. Analizom prikupljenih podataka omogućit će se racionalna, svrsishodna i sveobuhvatna intervencija uz odgovarajući cost-benefit. 

Projekt: Učinci psihoedukacije na ishode liječenja u depresivnih dijabetičkih bolesnika 

Voditelj: Mirjana Pibernik-Okanović

Sažetak:

Bolesnici sa šećernom bolešću i depresijom čine značajnu i zdravstveno vulnerabilnu podskupinu dijabetičkih bolesnika. Učestalost depresije u dijabetesu je dvostruko veća nego u općoj populaciji. Depresija se u dijabetičkih bolesnika povezuje s nedostatnim samozbrinjavanjem bolesti, lošom glikemijskom kontrolom i povećanim rizikom za razvoj dijabetičkih komplikacija. Istraživanja pokazuju da se u kliničkoj praksi dijagnostički prepoznaje samo polovina depresivnih dijabetičkih bolesnika, te da se <25% ispravno liječi. Ciljevi predloženog istraživanja su: 1. Unaprijediti prepoznavanje depresije u bolesnika sa šećernom bolešću uz pomoć jednostavnog postupka screeninga 2. Ispitati utjecaj psihoedukacijske intervencije na spremnost bolesnika za liječenje depresije i tijek bolesti 3. Utvrditi dugoročne učinke psihoedukacije na depresivne simptome i glikemijsku kontrolu. Bolesnici u kojih se utvrde depresivni simptomi indikativni za depresiju rasporedit će se u okviru randomiziranog kontroliranog istraživanja u intervencijsku i kontrolnu skupinu. Intervencijska skupina bit će uključena u psihoedukacijski postupak, a kontrolna nastaviti uobičajeni dijabetološki tretman uz informaciju o mogućnostima liječenja depresije. Psihoedukacijska intervencija obuhvaćat će tri interakcijska grupna sastanka, te priručnik za bolesnike o samopomoći pri ovladavanju depresijom. Na početku istraživanja primijenit će se upitnici o emocionalnom stanju bolesnika (depresivnost, stres uvjetovan dijabetesom, kvaliteta života) i samozbrinjavanju šećerne bolesti, te prikupiti relevantni biomedicinski podaci (glikemijska kontrola, komplikacije, fizički ko-morbiditet) Psihološke varijable i glikemijska kontrola retestirat će se nakon šest mjeseci i godinu dana. Primarni ishodi istraživanja su depresivni simptomi i stres uvjetovan dijabetesom, a sekundarni samozbrinjavanje bolesti, glikemijska kontrola i percipirana kvaliteta života. Za otkrivanje klinički razložnih razlika između skupina u depresivnim simptomima u svaku je potrebno uključiti 165 bolesnika (alfa=.05 snaga 90%). Razlike među skupinama analizirat će se t-testom (dvosmjernim) i analizom varijance. Pretpostavlja se da će bolesnici intervencijske skupine nakon 6 i 12 mjeseci imati bolje psihološke i biomedicinske pokazatelje. Predložena studija je sukladna aktualnom trendu psihološkog istraživanja u dijabetesu. Temelji se na jednostavnoj intervenciju s kojom se može obuhvatiti veliki broj bolesnika. 

Projekt: GLIKOTOKSINI U ŠEĆERNOJ BOLESTI I KRONIČNIM KOMPLIKACIJAMA 

Voditelj: Zdenka Turk

Sažetak:

Epidemiološkim je studijama potvrđeno kako je hiperglikemija najznačajniji čimbenik u nastanku i napredovanju komplikacija šećerne bolesti. Istraživani su mehanizmi koji hiperglikemiju povezuju s komplikacijama dijabetesa. Među inima, veliki je broj korisnih dokaza upućivao na procese neenzimske glikozilacije. Osim u kroničnim komplikacijama dijabetesa, patološke se posljedice neenzimske glikozilacije ogledaju u degenerativnim promjenama tijekom starenja, a prepoznate su i u nekim neurološkim bolestima. Dosadašnjim istraživanjima, vlastitim smo rezultatima dokumentirali kako se posljedice neenzimskog glikoziliranja ogledaju u kroničnim komplikacijama dijabetesa (Acta Diabetologica 2004; Diabet Metabolism 2004; Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 2003; Ann Clin Biochem 2003; Horm Metab Res 2002). Potvrdili smo vlastitu hipotezu da glikozilacija proteina i stvaranje završnih proizvoda glikozilacije (AGE) pobuđuje imunološki odgovor uz stvaranje specifičnih autoantitijela i imunoloških kompleksa u oboljelih od šećerne bolesti (Clin Chim Acta 2001). Neenzimsko glikoziliranje nije zanimljivo samo kao patobiokemijski model, već i s gledišta kako tretirati komplikacije dijabetesa. Neki podaci upućuju na činjenicu kako je glukoza u fiziološkoj koncentraciji, pa čak i u dijabetesu, mnogo manje moćna u stvaranju AGE-struktura nego li su to intermedijarni metaboliti. Nameće se pitanje mogu li endogeni glikotoksini i pri relativno dobroj regulaciji glikemije, promovirati patologiju komplikacija šećerne bolesti. Ovaj problem nije do sada istraživan i predstavlja predmet našeg interesa u predloženom projektu. Opći je cilj istražiti biogenezu i značenje endogenih glikotoksina, kao ključnih posrednika u reakcijama karbonilnog stresa i prekursora pri stvaranju završnih proizvoda neenzimskog glikoziliranja (AGE). Dio istražianja obuhvatit će razvijanje laboratorijskih metoda koje su nužne za ovo istraživanje, ali i kliničko vrednovanje glikotoksina u cirkulaciji. Značaj je predloženog istraživanjaje u razumjevanju kvalitativne i kvantitativne veze imeđu jedne alterirane biokemije, njezinih kemijskih prekursora, te boljem poznavanju bioloških posljedica što je nužno za razvijanje korisne terapijske strategije u oboljelih od šećerne bolesti. 

Projekt: Metabolički sindrom u šećernoj bolesti tipa 1 

Voditelj: Lea Smirčić-Duvnjak

Sažetak:

Od metaboličkog sindroma boluje oko 30% opće populacije. Njegov temeljni značaj je identifikacija osoba s povišenim rizikom razvoja kardiovaskularnih incidenata i šećerne bolesti tipa 2. Učestalost i značaj metaboličkog sindroma u oboljelih od šećerne bolesti tipa 1 nisu sustavno istraživani. U tih je bolesnika u središtu znanstvenog i stručnog interesa prevencija komplikacija, poglavito dijabetičke nefropatije, glavnog uzroka terminalnog zatajenja bubrega i smrtnog ishoda, i retinopatije, glavnog uzroka sljepoće. Do sada objavljeni rezultati ukazuju da je učestalost metaboličkog sindroma u šećernoj bolesti tipa 1 veća u bolesnika s mikroalbuminurijom i makroalbuminurijom u odnosu na one s normoalbuminurijom. Obzirom da oštećenje bubrega povećava rizik kardiovaskularne bolesti, inzulinska rezistencija, ključni patofiziološki čimbenik metaboličkog sindroma, mogla bi predstavljati poveznicu dijabetičke nefropatije i kardiovaskularnih bolesti. Inzulinska rezistencija, uzrokuje endotelnu disfunkciju i korelira s markerima upale i endotelne disfunkcije, čija je razina, prema dostupnim podacima, povišena u bolesnika s šećernom bolešću tipa 1 i dijabetičkom nefropatiijom. Svrha ovog istraživanja je utvrditi učestalost metaboličkog sindroma u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 i njegovu povezanost s nastankom dijabetičke nefropatije i retinopatije. Pretpostavlja se da je učestalost ovog sindroma veća u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom u odnosu na one bez nefropatije, u bolesnika s retinopatijom u odnosu na one bez dijabetičke retinopatije, te u bolesnika s prisutne obje mikrovaskularne komplikacije u odnosu na one s jednom komplikacijom. Učestalost kardiovaskularnih bolesti među bolesnicima s šećernom bolešću tipa 1 i dijabetičkom nefropatijom, vjerojatno je veća u onih s metaboličkim sindromom u odnosu na bolesnike bez ovog sindroma. U bolesnika s nereguliranom glikemijom i dužim trajanjem bolesti očekuje se veća učestalost metaboličkog sindroma. Izračunati će se korelacija pojedinih sastavnica metaboličkog sindroma, indeksa inzulinske rezistencije (eGDR), CRP-a, interleukina-6 i homocisteina s razinom albumina u 24h urinu, retinopatijom, HbA1c i dužinom trajanja šećerne bolesti. Dijagnozom metaboličkog sindroma u bolesnika s šećernom bolešću tip 1 identificirat se osobe povišenog rizika za nastanak mikrovaskularnih komplikacija, čiji se nastanak može spriječiti liječenjem inzulinske rezistencije. 

Projekt: Biomolekule guanidinskog tipa u šećernoj bolesti 

Voditelj: Marijana Vučić-Lovrenčić

Sažetak:

Antihiperglikemijsko djelovanje sintetskih biguanida tumači se prije svega ubrzanom perifernom potrošnjom i smanjenom hepatičkom produkcijom glukoze. Analogno djelovanje prirodnih guanidina slabo je istraženo, iako je njihov prekursor arginin jedan od najjačih poznatih stimulatora sekrecije insulina iz b-stanica Langerhansovih otočića. Kreatin je ubikvitarni biogeni guanidin, kojem se primarno pripisuje uloga u mehanokemijskim procesima prijenosa energetskih fosfatnih grupa nužnih za regeneraciju ATP. Međutim, nedavne spoznaje upućuju i na druge značajne funkcije kreatina u raznovrsnim (pato)fiziološkim procesima, a njegov terapijski potencijal istražuje se kako u eksperimentalnoj, tako i u kliničkoj patologiji. Široka primjena kreatina u sportskoj medicini rezultirala je brojnim novim spoznajama o njegovoj metaboličkoj aktivnosti, te oživjela interes za istraživanje njegovog djelovanja na homeostazu glukoze. Hipoglikemijski učinak kreatina opisan je u humanom i životinjskom dijabetesu prije više od 70 godina. Tek kasnije dokazano je da guanidinski spojevi, među kojima i kreatin, stimuliraju sekreciju inzulina in vitro i in vivo, inhibiraju glikaciju proteina, a nedavno je ustanovljeno da kreatin pozitivno regulira glavni mišićni transporter glukoze GLUT4 i popravlja toleranciju glukoze. Također, opisano je polivalentno antioksidativno djelovanje kreatina protiv slobodnih radikala kisika i dušika, te njegov zaštitni učinak na eritrocite dijabetičara od peroksidativnog oštećenja i hemoreološke disfunkcije. Navedene spoznaje snažno sugeriraju na moguće višestruke povoljne učinke kreatina u dijabetesu koje zavređuju znanstvenu pozornost. Predloženo istraživanje usmjereno je prije svega k rasvjetljavanju mehanizama insulinotropnog djelovanja kreatina, s posebnim naglaskom na moguću ulogu sustava kreatin-kinaze na fiziologiju izlučivanja insulina. Sofisticirane elektro-fiziološke i fluorescentne tehnike i adekvatni životinjski modeli koristit će se za istraživanje utjecaja kreatina na različite korake u procesu izlučivanja insulina. Istražit će se i periferni učinci kreatina, prije svega njegovo djelovanje na insulinske receptore, te moguće zaštitno djelovanje kreatina od oksidativnog oštećenja i endotelne disfunkcije koja je temelj insulinske rezistencije i dijabetesa. Rezultati istraživanja rasvijetlit će mehanizme učinaka kreatina na glukoregulaciju i insulinsku rezistenciju, s moguće značajnim implikacijama u terapiji dijabetesa i metaboličkog sindroma. 

Projekt: Humana reprodukcija-biološki i biofizički čimbenici funkcije membrane spermija 

Voditelj: Mirjana Gavella

Sažetak:

Identifikacija mehanizama odgovornih za narušenu funkciju humanih spermija neophodna je za razumijevanje uzroka smanjenog oplodnog potencijala. Jedan od uzroka poremećene funkcije spermija leži u utjecaju oksidativnog stresa (OS). Da bi se moglo neutralizirati štetne učinke na funkciju spermija, potrebno je produbiti saznanja o biološkim i biofizičkim čimbenicima poremećene funkcije membrane spermija izloženih OS. U tom smislu smo u prethodnim radovima istražili i opisali utjecaj glikosfingolipida-gangliozida (Gn) na ublažavanje oksidacijskih procesa u spermijima. Utvrdili smo antioksidativnu aktivnost GD1b i GT1b u induciranoj lipidnoj peroksidaciji u membrani spermija. Dobiveni nalazi ukazuju na nekoliko mehanizama koji bi mogli biti uključeni u antioksidativna svojstva Gn kao što je “hvatanje” slobodnih radikala, heliranje Fe2+ iona i utjecaj na promjenu fluidnosti membrane. Ispitivanje bi trebalo nastaviti i proširiti na utvrđivanje mehanizama djelovanja ostalih Gn (GM1, GD1a, GT1a). Egzogeno dodani Gn, ovisno o njihovoj supramolekularnoj organizaciji, mogu djelovati u obliku micela ili kao monomeri. Stoga je za pretpostaviti da postoje razlike i u mehanizmima njihovog zaštitnog djelovanja na uređenost/fluidnost odnosno stabilizaciju membrane spermija izloženih induciranom stvaranju reaktivnih radikala. Modifikacije lipidne i proteinske komponente membrane pri OS utvrdile bi se primjenom biofizičkih pristupa u okviru spektroskopije elektronskom paramagnetskom rezonancijom (EPR). Promjene u fluidnosti membrane detektirale bi se analizom spektralnih parametara spinskih oznaka ugrađenih u staničnu membranu, a koje su analogne nativnim masnim kiselinama, no sadrže također i paramagnetsku reportersku grupu. Stvaranje slobodnih radikala pratilo bi se primjenom tzv. spinskih stupica koje omogućavaju specifičnu detekciju kratkoživućih radikala. Pored peroksidativnih oštećenja membrane, oksidacijski stimulus se može propagirati i na unutarstanični prostor te uzrokovati oštećenje DNK. Stoga bi se ispitivanje proširilo na utvrđivanje efekta Gn u zaštiti DNK od oksidacijskih oštećenja primjenom metode kometa, bazirane na mikrogel elektroforezi pojedinačnih stanica. Dobiveni rezultati imali bi za cilj ukazati na značajnost biokemijskih i biofizičkih promjena membrane spermija za biološku funkciju u zdravih i neplodnih muškaraca. Očekujemo da bi se time otvorile nove mogućnosti razvoja adekvatnih terapeutskih postupaka, usmjerenih na poboljšanje plodnosti.